Keshava Abbayya, Nagraj Y Puthanakar,1 Sanjay Naduwinmani,2 si Y S Chidambar3

Boala Alzheimer (BA) este o boala neurodegenerativa careia ii cresc sansele de aparitie odata cu inaintarea in varsta. Debutul poate avea loc fie devreme fie tarziu. BA este caracterizata de proprietatile inflamatorii esentiale, activarea microgliala si cresterea nivelului de citokine proinflamatorii care contribuuie la statusul inflamator la sistemului nervos central (SNC). Intrucat boala parodontala este o infectie orala obisnuita asociata cu bacterii anaerobice gram negativ. Boala parodontala poate fi catalogata ca o “boala sistemica cu grad scazut” prin eliberarea citokinelor proinflamatorii in circulatia sistemica si cresterea Proteinelor C-Reactive. Este cunoscut ca inflamatia joaca un rol important in amandouan, procesul patologic servind ca un conector inntre boala parodontala si BA. Aceasta analiza este facuta bprin colectarea datelor din baza de date a PubMed folosind cuvinte cheie precum “Boala Alzheimer”, “inflamatie”, “boala parodontala” si “citokine proinflamatorii”.

Cuvinte cheie: “Boala Alzheimer”, “inflamatie”, “boala parodontala” si “citokine proinflamatorii”.

Introducere

Boala Alzheimer (BA) este o boala neurodegenerativa fatala asociata cu varsta inaintata si o majora problema de sanatate in populatia geriatrica din toata lumea. Incidenta BA creste in mod signifiant cu varsta, atingand aproape 50% din subiecti in toata lumea. [1] Cum varsta populatiei si durata de viata cresc, prevalenta BA va creste chiar mai mult si se asteapta sa afecteze in jur de 14 milioane de persoane in urmatorii 50 de ani. O scadere a prevalentei BA poate fi realizata prin schimbarea catre noi maniere de tratament care pot fi eficiente impotriva factorilor de risc probabili ai BA si de asemenea sa intarzie tratamentul. [2]

Debutul BA poate avea loc ori devreme ori tarziu. Debutul timpuriu se crede ca este controlat genetic, in timp ce debutul tardiv sau sporadic, ce se gaseste la majoritatea pacientilor, pare a fi rezultatul unei interactiuni intre genetica si factorii de mediu.Varsta este un factor major de risc pentru BA. Alti factori de risc pentru debutul tardiv includ istoricul familial, educatia, dieta bogata in grasimi, hipertensiune, diabet, istoric de trauma la nivelul capului si susceptibilitate la gene precum apolipoproteina E (APOE). Printre toti acesti factori de risc, varsta, trauma la nivelulo capului si APOE sunt considerate a fi acceptate ca factori de risc. Boala parodontala este de asemenea considerata un risc probabil pentru BA. Este o inflamatie cronica a tesutului inconjurator al dintilor, ce este datorat unor interactiuni bacteriene complexe, rezultand in pierderea structurii din jurul dintilor. Prezenta analiza elucideaza enigmatica legatura dintre BA si boala parodontala si posibilele implicatii ale asocierii.

BA este caracterizata de formarea unei placi extracelulare de peptide amiloide si mase de proteine hiperfosforate intraneuronale neurofibrilare (NFTs), conducand la pierdere graduala de sinapse neuronale si in cele din urma degenerare neuronala cu diminuarea neurotransmitatorilor esentiali. [3] Aberatii genetice cresc expresiile genelor proteinelor precursoare amiloide (PPA) ceea ce ar putea fi un factor de debut tardiv al BA. Este de asemenea probabil ca alelele APOE epsilon 4 sa fie genetic legate de majoritatea cazurilor cu BA. [4]

Patogeneza bolii Alzheimer

BA are tendinta de a induce inflamatia, incluzand A-amiloid 1-42 peptida (A42) aflata in placa senila, proteina hiperfosforilata tau (P-Tau) care cuprinde NFTs sau componentele neuronilor degenerativi. [3] In schimb, aceste schimbari patologice sunt probabile sa stimuleze celulele microgliale. aceste celule microgliale protective la niveluri scazute ale concentratiei. Ajuta la mentinerea unei homeostazii in creier prin functionarea ca un fagocit mononuclear impotriva oricarei leziuni nocive in sistemul nervos central (SNC). La persoane sanatoase, celulele microgliale joaca un rol neuroprotectiv prin curatarea de placile AP.[5] Cu varsta inaintata si predispozitia genetica, capacitatea normala neuroprotectiva a celulelor microgliale este compromisa, rezultand in persistenta unui raspuns inflamator cronic in SNC.[6,7] Aceasta determina ca celule microgliale ale creierului, prin fenotipul lor, sa produca substante neurotoxice cand sunt expuse la semnale sistemice inflamatorii. Asemenea raspuns al celulelor microgliale contribuie la patogeneza BA, in loc sa asigure un raspuns protectiv catre semnalele sistemice inflamatorii. Celulele microgliale induse, de acum numite “celule microgliale activate” isi altereaza morfologia si secreta celue antigene, care in schimb rezulta in expresii necontrolate ale factorilor proinflamatori. Aceasta expresie necontrolata a nivelurilor de factor precum in BA, poate induce neurodegenerarea, sugerand ca expresia moloeculelor inflamatorii va contribui la progresia BA.[8]

Celulele microgliale in boala Alzheimer

Functia celulei microgliale este ca o “sabie cu doua taisuri”, fiind ori distrugatoare ori protectiva in functie de situatie. [9,10,11] Celulele microgliale activate/stimulate produc citokine proinflamatorii precum factorul de necroza tumoral (TNF), interleukine (IL)-1, IL-6 si proteina C-reactiva (PCR). Citokine proinflamatorii si PCR ar putea atunci sa actioneze via cai paracrine si/sau autocrine pentru a atimula celulele gliale si a activa caile moleculare, rezultand neurodegenerare.[12] Placile senile sunt asociate cu astrocite reactive si activeaza celulele microgliale care reactioneaza cu anticorpi impotriva TNF, IL-1, IL-6, PCR si preoteinele complement.[3] TNF, IL-1, IL-6 sunt capabile sa stimuleze sinteza A42 si a proteinei tau fosforilate si A42 si P-Tau pot stimula productia TNF, IL-1, si IL-6 prin celulele gliale.[12,13,14]

Studiile de cercetare au dezvaluit corelatia intre valoarea PCR si alti markeri sistemici inflamatorii in debutul BA. Niveluri crescute de PCR cresc riscul de a dezvolta BA in populatii variate.[15,16] Un studiu caz-control pe 1050 de subiecti a raportat ca niveluri crescute de PCR cresc riscul de a dezvolta BA 25 de ani mai tarziu.[17,18] Prezenta unui genotip compozit caracterizat prin prezenta IL-1-889 IL-1 + 3953 polimorfe, confera de aproape 11 ori risc de a dezvolta BA, probabil din cauza unor niveluri crescute de IL-1.[19]

Mecanismele implicate in raspandirea inflamatiei la creier

Sunt doua mecanisme implicate in creier ce cauzeaza cresterea moleculelor proinflamatorii, acestea sunt, via circulatie sistemica si/sau caile neurale. In circulatia sistemica, moleculele proinflamatorii intra in creier prin ariile cu lipsa de bariera hematoencefalica. Alternativ, aceste molecule inflamatorii pot de asemenea intra in locurile din creier cu bariera hematoencefalica prin:

(a) Capilarele fenestrate ale barierei hematoencefalice,

(b) Folosind transportori specifici pentru citokine,

(c) Crescand permeabilitatea barierei hematoencefalice sau

(d) Celulele endoteliale ale creierului sunt activate pentru a produce molecule semnalizate pentru inducerea citokinelor precum oxid nitric.

Cum moleculele proinflamatorii intra in creier, apare o crestere ale citokinelor proinflamatorii sau o stimulare a celulelor gliale sa sintetizeze citokine proinflamatorii aditionale. O cale alternativa prin care citokinele derivate din surse periferice inflamatorii poat afecta creierul este prin calea neuronala.[20] Citokinele periferice au capacitatea de a stimula fibrele aferente ale nervilor periferici, rezultand in cresterea nivelurilor citokinelor din creier; similar, ele pot de asemenea utiliza canale sau compartimente asociate cu nervii periferici pentru a intra in creier.

Alt mecanism include prezenta receptorilor pentru CD14 prezenti in creier ce pot fi activati de LPS derivate din bacteriile invazive sau AD AP, ce in schimb va activa celulele CD14. Aceste celule CD14 sunt expuse circulatiei sistemice precum leptomeningele, ariile circumventriculare si plexul coroid; prin urmare, cresc in continuare citokinele din creier si ipotetic contribuie la povara inflamatoriea BA.

Microbioza in boala Alzheimer

Rolul bacteriilor, in patogeneaza, BA este cunoscut a fi dat de Chlamydia Pneumoniae si Spirochete ce este subliniat in anumite studii efectuate. Prezenta spirochetelor Borrelia Burgdorferi au fost gasite in sange si in fluidul cerebrospinal al pacientilor cu BA si a fost de asemenea observat ca celulele gliale si neuronale expuse la Borrelia Burgdorferi au sintetizat APP si P-TAUS. [21]

Spirochetele si Treponema denticola sunt in mod obisnuit microorganisme izolate in boaa parodontala moderata si severa.[22] Acste organisme sunt de asemenea detectate la pacientii cu BA sugerand ca bacteriile periodontopatice pot invada creierul prin circulatia sistemica precum si caile nervoase periferice. Invazia microorganismelor prin caile neuronale este suportata de prezenta treponemei orale in ganglionul trigeminal.[23,24] Prezenta bacteriilor orale in circulatia sistemica este de obicei asteptata cand placa bacteriana este prezenta in cantitati mari. AP, componenta majora a placii amiloide este derivata din APP prin clivaj proteolitic. Studiile sustin ipoteza ca APP si AP sunt instrumente in patogeneza BA.[25]

Stabilitatea microtubulilor in neuroni este mentinuta prin proteina tau asociata. Dar hiperfosforilarea tau are loc ca un rezultat al inflamatiei, stresului oxidativ, suprareglarea kinazei tau.[26] Aceasta hiperffosforilata tau este insolubila cu afinitate scazuta pentru microtubului, rupand stabilitatea microtubulilor, prin urmare conducand spre disfunctie sinaptica si neurodegenerare.

BA se credea a fi o boala legata de sinteza si declinul in degradare a AP. Dar, odata cu introducerea “ipotezei cascadei amiloide”, afectarea curatirii de AP este de asemenea stabilit ca un cofactor cu APP jucand un rol crucial.[27]

Studiile au aratat ca lipopolizaharidul cronic ce induce neuroinflamatia rezulta in niveluri crescute de AP intranuronal in soarecii transgenici. Acest lucru poate contribui la deteriorarea creierului afectat din BA.[28,29,30]

Boala Parodontala: Ca o boala sistemica de un grad scazut

Boala Parodontala (BP) este o conditie care cauzeaza inflamatie si distructia gingiei, osului alveolar si a altor structuri ce sustin dintele. Etiologia BP este complexa, inckluzand prezenta bacteriilor patogenice gasite in placa dentara declansand raspunsul sistemului imun. BP este o sursa comuna de inflamatie sistemica cronica si reactie imuna ce rezulta in pierderea osului si a tesutului moale ce sustin dintii in maxilare.[31]

BA este in cea mai mare parte rezultatul unei placi existente in constitutia biofilmului si se compune din numeroase microorganisme. Carasteristicile bolii parodontale includ sangerare si puroi de la nivelul gingiilor, evoluand in functie de sulocusul gingival (formarea pungilor parodontale), halitoza orala, spatieri intre dinti si mobilitatea dintilor in stadii avansate. Patogenii parodontali cei mai frecventi implicati in BP sunt: Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (Pg), Prevotella intermedia (Pi), Fusobacterium nucleatum (Fn), Tannerella forsythensis (Tf), Eikenella corrodens (Ec), and Treponema denticola (Td).[32,33]

Procesul inflamator in BP se extinde de la gingie catre tesuturi mai adanci, rezultand pierderea tesutului conjunctiv si a osului, in principal prin activarea odteoclastelor derivate si matricilor metaloproteinaze (MMP). Tesutul conjunctiv adiacent pungii epiteliale este infiltrat cu celule inflamatorii precum leucocite polimorfonucleare, monocite/macrofage, celule B si T mediate de o multitudine de citokine si marea lor majoritate produse de celulele inflamatorii proprii.[34] Acest grad scazut de inflamatie este conceput sa perturbe sanatatea generala sistemica si agraveaza celelalte tulburari sistemice. Prin urmare, boala parodontala cronica poate fi o sursa signifianta de adapost al inflamatiei periferice in populatia generala.[35] Prin urmare, BP poate fi clasificata ca o “boala sistemica de grad scazut”

BP este de fapt un rezultat al inflamatiei cauzata de dispunerea larga a microorganismelor patogene.[Fig 1] Aceste microorganisme elibereaza numeroase enzime proteolitice, rezultand distructia tesutului moale si dur care sustin dintele. Eliberarea LPS din bacteriile gram negative rezulta in expresia factorilor proinflamatorii si citokinelor precum IL-1, -1, IL-6, TNF, prostanoide, MMP si gazduind celule tisulare (neutrofile si monocite); in cele din urma poaveaza drumul cu si mai multa distructiue a tesutului parodontal. Astfel, raspunsul gazda joaca un rol diabolic de “dublu rol”, conmducand catre auto-distrugere din cauza expresiei exagerate de enzime proteolitice.[36]

Efecte sistemice ale bolii parodontale

• Bacteriile parodontale si produsii lor pot fi aspirati, ceea ce ar putea induce patologie pulmonara.
• Patogenii parodontali au capacitatea de a castiga acces in circulatia sistemica si ulterior sa colonideze diferite situsuri anatomice din corp. De exemplu, bacteriile parodontale au fost impliocate in cateva tulburari sistemice incluzand endocardita si abces neurologic.
• Bacteriile parodontale si produsii acestora pot disemina in circulatia sistemica la femeile insarcinate, inducand schimbari inflamatorii si rezultand in nasteri prematura cu greutate scazuta.
• BP cronica a adultulji a fost asociata cu tulburari severe incluzand un risc crescut de complicatii aterosclerotice, atac cerebral, miocardic, diabet slab controlat si posibil cu BA.[37]
• Raspunsul imun gazda joaca de asemena un rol vital in inducerea efectului sistemic prin producerea unor numerosi mediatori ai inflamatiei inclusiv citokinele (impotriva microbiozei parodontale) ce castiga acces in circulatia sistemica.

Izoarea microbiozei parodontale din diferite probe obtinute din tractul respirator, placa ateromatoasa din inima, creier, secretiile vaginale si de asemenea de la pacientii ce sufera de artrita reumatoida releva o posibila asociere a BP cu tulburarile sistemice.

Corelatie intre Boala Alzheimer si Parodontopatie

Inflamatia este cunoscuta a juca un rol important in acest proces. Este propus ca parodontopatia poate conduce catre progresia BA prin doua posibile mecanisme.

Doua mecanisme au fost puse mai departe sa explice asocierea dintre parodontopatie si BA

1. Conform primului mecanism, microorganismele din BP si raspunsul gazda cauzeaza o crestere a nivelurilor cytokinelor proinflamatoarii. Aceasta rezulta intr-o multime de citokine si agenti proinflamatorii ce sunt crescuti in sistemul circulator, conducand la o povara sistemului inflamator spre o conditie de inflamatie periferica. Aceste molecule proinflamatorii sunt capabile sa compromita BBB si sa intre in regiunile cerebrale. Acest lucru conduce la activarea celulelor microgloiale si a repercursiunilor adverse, determinand vatamare neuronala.
2. Al doilea mecanism este cunoscut a fi din cauza invaziei in creier de catre microorganismele prezente in biofilmul placii dentare. Microorganismele din placa dentara pot intra in creier fie prin circulatia sangvina sau prin nervii periferici. Aceste microorganisme si produsii lor provoaca un mecanism inflamator in interiorul SNC. Este general acceptat cu evidente apreciabile ca prezenta inflamatiei din SNC rezulta in tuburari cognitive, precum cele vazute in BA. Aceste tulburari inflamatorii sunt atribuite citokinelor ce arbitreaza interactiunile dintyre neuroni si celulele gliale. Citokinele eliberate din cauza inflamatiei includ familia IL, TNF, factor de crestere si chemokine ce au fost de asemena implicate ca si markeri plasmatici si serici in patogeneza BA.[38] Citokinele ce sunt eliberate in timpul inflamatiei joaca un rol major in bolile neurodegenerative. TNF intensifica procesul inflamator rezultand in glioza, demielinizare, BBB deteriorare si moarte celulara. Prin urmare, TNF joaca un rol foarte important in procesul neurodegenerativ.[39,40] Agentii antiinflamatori reduc in timpul oricarei conditii inflamatorii efectul acestor citokine si alte molecule proinflamatorii. Studii realizate pe soareci au indicat efecte binefacatoare al agentilor antiinflamatori in ameliorarea neuroinflamatiei si depozitelor de placi amiloide. Pe langa acestea, exista de asemenea o reducere signifianta in nivelurile IL-1 si a nivelurilor proteinelor fibrilare glizale acide in soarecii tratati cu agent antiinflamator nonsteroidal.[41,42]Rolul agentilor antiinflamatorii au fost studiati de Alzheimer’s disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT) si s-a emis ipoteza ca efectul benefic al medicamentelor antiinflamatorii este evident doar in fazele de debut, asimptomatice ale bolii. La indivizii cu BA cresterile de IL-1 au prezis un procent de declin cognitiv.[43] Pacientii cu markeri crescuti ce preced nivelurile initiale au aratat o rata mai mare de declin cognitiv peste a doua luna din perioada de urmarire fata de aceia care nu au avut niveluri ridicate anterior. Similar, dementa este de asemenea considerata a fi o tulburare complexa asociata cu o interactiune intre genetica si bolile asociate inflamatiei sistemice. Niveluri crescute de markeri inflamatori in sange prezic un risc de dementa si incidenta a tulburarilor cognitive. Studiile transversale si longitudinale au aratat ca dementa apare la subiectii cu igiena orala deficitara. Prin urmare, boala parodontala ce conduce la prezenta moleculelor inflamatorii in circulatia sistemica este considerata a fi un factor de risc in a dezvolta o varietate de boli sistemice precum BA.[42]

 Concluzii

Inflamatia poate servi ca un liant intre parodontopatie si BA. In orice caz, in literatura, nu exista studii pe animale adresate specific relatiei cauzale a inflamatiei parodontale cu BA. Din moment ce boala parodontala are tendinta de a infiltra circulatia sistemica cu mediatori ai inflamatiei si rezulta in boli sistenice; prin urmare, este intotdeauna recomandabil si o optiune mai buna sa se previna progresia bolii parodontale pentru a impiedica aparitia unor viitoare boli sistemice.

 Bibliografie

1. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, et al. Alzheimer’s Disease International. Global prevalence of dementia: A Delphi consensus study. Lancet. 2005;366:2112 7. [PMC free article] [PubMed]

2. Kamer AR, Craig RG, Dasanayake AP, Brys M, Glodzik-Sobanskad L, de Leon MJ. Inflammation and Alzheimer’s disease: Possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4:242 50. [PubMed]

3. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2000;21:383 421. [PMC free article] [PubMed]

4. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. The genetics of Alzheimer disease: Back to the future. Neuron. 2010;68:270 81. [PubMed]

5. Fetler L, Amigorena S. Neuroscience. Brain under surveillance: The microglia patrol. Science. 2005;309:392 3. [PubMed]

6. Schram MT, Euser SM, de Craen AJ, Witteman JC, Frolich M, Hofman A, et al. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55:708 16. [PubMed]

7. Arosio B, Trabattoni D, Galimberti L, Bucciarelli P, Fasano F, Calabresi C, et al. Interleukin-10 and interleukin-6 gene polymorphisms as risk factors for Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2004;25:1009 15. [PubMed]

8. von Bernhardi R, Eugenin J. Microglial reactivity to beta-amyloid is modulated by astrocytes and proinflammatory factors. Brain Res. 2004;1025:186 93. [PubMed]

9. Weitz TM, Town T. Microglia in Alzheimer’s disease: It’s all about context. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:314185. [PMC free article] [PubMed]

10. Perry VH, Cunningham C, Holmes C. Systemic infections and inflammation affect chronic neurodegeneration. Nat Rev Immunol. 2007;7:161 7. [PubMed]

11. Kitazawa M, Oddo S, Yamasaki TR, Green KN, LaFerla FM. Lipopolysaccharide-induced inflammation exacerbates tau pathology by a cyclin-dependent kinase 5-mediated pathway in a transgenic model of Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2005;25:8843 53. [PubMed]

12. McGeer PL, McGeer EG. Inflammation, autotoxicity and Alzheimer disease. Neurobiol Aging. 2001;22:799 809. [PubMed]

13. Konsman JP, Drukarch B, Van Dam AM. (Peri) vascular production and action of pro-inflammatory cytokines in brain pathology. Clin Sci (Lond) 2007;112:1 25. [PubMed]

14. Gosselin D, Rivest S. Role of IL-1 and TNF in the brain: Twenty years of progress on a Dr. Jekyll/Mr Hyde duality of the innate immune system. Brain Behav Immun. 2007;21:281 9. [PubMed]

15. Engelhart MJ, Geerlings MI, Meijer J, Kiliaan A, Ruitenberg A, van Swieten JC, et al. Inflammatory proteins in plasma and the risk of dementia: The rotterdam study. Arch Neurol. 2004;61:668 72. [PubMed]

16. Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K, Simonsick EM, Harris T, Shorr RI, et al. The metabolic syndrome, inflammation, and risk of cognitive decline. JAMA. 2004;292:2237 42. [PubMed]

17. Schmidt R, Schmidt H, Curb JD, Masaki K, White LR, Launer LJ. Early inflammation and dementia: A 25-year follow-up of the Honolulu-Asia Aging Study. Ann Neurol. 2002;52:168 74. [PubMed]

18. Kalman J, Juhasz A, Laird G, Dickens P, Jardanhazy T, Rimanczy A, et al. Serum interleukin-6 levels correlate with the severity of dementia in Down syndrome and in Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand. 1997;96:236 40. [PubMed]

19. Nicoll JA, Mrak RE, Graham DI, Stewart J, Wilcock G, MacGowan S, et al. Association of interleukin-1 gene polymorphisms with Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 2000;47:365 8. [PMC free article] [PubMed]

20. Dantzer R, Konsman JP, Bluthe RM, Kelley KW. Neural and humoral pathways of communication from the immune system to the brain: Parallel or convergent Auton Neurosci. 2000;85:605. [PubMed]

21. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Beta-amyloid deposition and Alzheimer’s type changes induced by Borrelia spirochetes. Neurobiol Aging. 2006;27:22836. [PubMed]

22. Ellen RP, Galimanas VB. Spirochetes at the forefront of periodontal infections. Periodontol 2000. 2005;38:1332. [PubMed]

23. Riviere GR, Riviere KH, Smith KS. Molecular and immunological evidence of oral Treponema in the human brain and their association with Alzheimer’s disease. Oral Microbiol Immunol. 2002;17:1138. [PubMed]

24. Foschi F, Izard J, Sasaki H, Sambri V, Prati C, Muller R, et al. Treponema denticola in disseminating endodontic infections. J Dent Res. 2006;85:7615. [PMC free article] [PubMed]

25. Galimberti D, Scarpini E. Progress in Alzheimer’s disease. J Neurol. 2012;259:20111. [PubMed]

26. Lee YJ, Han SB, Nam SY, Oh KW, Hong JT. Inflammation and Alzheimer’s disease. Arch Pharm Res. 2010;33:153956. [PubMed]

27. Claeysen S, Cochet M, Donneger R, Dumuis A, Bockaert J, Giannoni P. Alzheimer culprits: Cellular crossroads and interplay. Cell Signal. 2012;24:183140. [PubMed]

28. Miller AJ, Luheshi GN, Rothwell NJ, Hopkins SJ. Local cytokine induction by LPS in the rat air pouch and its relationship to the febrile response. Am J Physiol. 1997;272:R85761. [PubMed]

29. Lee JW, Lee YK, Yuk DY, Choi DY, Ban SB, Oh KW, et al. Neuro-inflammation induced by lipopolysaccharide causes cognitive impairment through enhancement of beta-amyloid generation. J Neuroinflammation. 2008;5:37. [PMC free article] [PubMed]

30. Tan ZS, Seshadri S. Inflammation in the Alzheimer’s disease cascade: Culprit or innocent bystander Alzheimers Res Ther. 2010;2:6. [PMC free article] [PubMed]

31. Garcia RI, Henshaw MM, Krall EA. Relationship between periodontal disease and systemic health. Periodontol 2000. 2001;25:2136. [PubMed]

32. Socransky SS, Haffajee AD. Periodontal microbial ecology. Periodontol 2000. 2005;38:13587. [PubMed]

33. Filoche S, Wong L, Sissons CH. Oral biofilms: Emerging concepts in microbial ecology. J Dent Res. 2010;89:818. [PubMed]

34. Taubman MA, Valverde P, Han X, Kawai T. Immune response: The key to bone resorption in periodontal disease. J Periodontol. 2005;76:203341. [PubMed]

35. D’Aiuto F, Graziani F, Tet S, Gabriele M, Tonetti MS. Periodontitis: From local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18:111. [PubMed]

36. Preshaw PM, Taylor JJ. How has research into cytokine interactions and their role in driving immune responses impacted our understanding of periodontitis J Clin Periodontol. 2011;38:6084. [PubMed]

37. Gatz M, Mortimer JA, Fratiglioni L, Johansson B, Berg S, Reynolds CA, et al. Potentially modifiable risk factors for dementia in identical twins. Alzheimers Dement. 2006;2:1107. [PubMed]

38. Lee KS, Chung JH, Choi TK, Suh SY, Oh BH, Hong CH. Peripheral cytokines and chemokines in Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28:2817. [PubMed]

39. Park KM, Bowers WJ. Tumor necrosis factor-alpha mediated signaling in neuronal homeostasis and dysfunction. Cell Signal. 2010;22:97783. [PMC free article] [PubMed]

40. Montgomery SL, Bowers WJ. Tumor necrosis factor-alpha and the roles it plays in homeostatic and degenerative processes within the central nervous system. J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7:4259. [PubMed]

41. Yan Q, Zhang J, Liu H, Babu-Khan S, Vassar R, Biere AL, et al. Anti-inflammatory drug therapy alters beta-amyloid processing and deposition in an animal model of Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2003;23:75049. [PubMed]

42. Heneka MT, Sastre M, Dumitrescu-Ozimek L, Hanke A, Dewachter I, Kuiperi C, et al. Acute treatment with the PPARgamma agonist pioglitazone and ibuprofen reduces glial inflammation and Abeta1-42 levels in APPV717I transgenic mice. Brain. 2005;128:144253. [PubMed]

43. Holmes C, El-Okl M, Williams AL, Cunningham C, Wilcockson D, Perry VH. Systemic infection, interleukin 1beta, and cognitive decline in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:7889. [PMC free article] [PubMed]