Keshava Abbayya, Nagraj Y Puthanakar,1 Sanjay Naduwinmani,2 et Y S Chidambar3

La maladie d’Alzheimer (BA) est une maladie neurodégénérative qui augmente ses chances de se développer avec l’âge. L’apparition peut survenir tôt ou tard. L’AB se caractérise par des propriétés inflammatoires essentielles, une activation microgliale et des niveaux accrus de cytokines pro-inflammatoires qui contribuent à l’état inflammatoire du système nerveux central (SNC). Parce que la maladie parodontale est une infection buccale courante associée à des bactéries anaérobies à Gram négatif. La maladie parodontale peut être classée comme une « maladie systémique de bas grade » en libérant des cytokines pro-inflammatoires dans la circulation systémique et en augmentant les protéines C-réactives. On sait que l’inflammation joue un rôle important dans les deux, le processus pathologique servant de connecteur entre la maladie parodontale et l’AB. Cette analyse se fait en recueillant des données à partir de la base de données de pubmed à l’aide de mots clés tels que « maladie d’Alzheimer », « inflammation », « maladie parodontale » et « cytokines pro-inflammatoires ».

Mots-clés : « maladie d’Alzheimer », « inflammation », « maladie parodontale » et « cytokines pro-inflammatoires ».

Introduction

La maladie d’Alzheimer (BA) est une maladie neurodégénérative mortelle associée à la vieillesse et un problème de santé majeur dans la population gériatrique du monde entier. L’incidence de l’AB augmente significativement avec l’âge, atteignant près de 50% des sujets dans le monde. [1] À mesure que l’âge de la population et la durée de vie augmentent, la prévalence de ba augmentera encore plus et devrait toucher environ 14 millions de personnes au cours des 50 prochaines années. Une diminution de la prévalence de l’AB peut être obtenue en adoptant de nouvelles méthodes de traitement qui peuvent être efficaces contre les facteurs de risque probables de BA et retarder le traitement. [2]

L’apparition de l’AB peut survenir tôt ou tard. On pense que l’apparition précoce est génétiquement contrôlée, tandis que l’apparition tardive ou sporadique, observée chez la plupart des patients, semble être le résultat d’une interaction entre la génétique et les facteurs environnementaux. L’âge est un facteur de risque majeur pour l’AB. Les autres facteurs de risque d’apparition tardive comprennent les antécédents familiaux, l’éducation, un régime riche en graisses, l’hypertension, le diabète, des antécédents de traumatisme crânien et la susceptibilité à des gènes tels que l’apolipoprotéine E (APOE). Parmi tous ces facteurs de risque, l’âge, les traumatismes crâniens et l’APOE sont considérés comme des facteurs de risque. La maladie parodontale est également considérée comme un risque probable d’AB. Il s’agit d’une inflammation chronique du tissu environnant des dents, due à des interactions bactériennes complexes, entraînant la perte de la structure autour des dents. La présente analyse élucide le lien énigmatique entre l’AB et la maladie parodontale et les implications possibles de cette association.

La BA se caractérise par la formation d’une plaque extracellulaire de peptides amyloïdes et de masses d’hyperphosphorates de protéines neurofibrillaires intraneuronales (NFT), entraînant une perte progressive des synapses neuronales et éventuellement une dégénérescence neuronale avec diminution des neurotransmetteurs essentiels. [3] Les aberrations génétiques augmentent l’expression génique des protéines précurseurs de l’amyloïde (PPA) qui pourraient être un facteur d’apparition tardive de l’AB. Il est également probable que les allèles APOE epsilon 4 soient génétiquement liés à la plupart des cas avec BA. [4]

Pathogenèse de la maladie d’Alzheimer

BA a tendance à induire une inflammation, y compris le peptide A-amyloïde 1-42 (A42) situé dans la plaque sénile, la protéine tau hyperphosphorylée (P-Tau) qui comprend les NFT ou des composants de neurones dégénératifs. [3] En revanche, ces changements pathologiques sont susceptibles de stimuler les cellules microgliales. Ces cellules microgliales protectrices à de faibles niveaux de concentration. Il aide à maintenir une homéostasie dans le cerveau en fonctionnant comme un phagocyte mononucléaire contre toute lésion nocive dans le système nerveux central (SNC). Chez les personnes en bonne santé, les cellules microgliales jouent un rôle neuroprotecteur en nettoyant les plaques AP.[5] Avec la vieillesse et la prédisposition génétique, la capacité neuroprotectrice normale des cellules microgliales est compromise, ce qui entraîne la persistance d’une réponse inflammatoire chronique dans le SNC. [6,7] Cela amène les cellules microgliales du cerveau, par leur phénotype, à produire des substances neurotoxiques lorsqu’elles sont exposées à des signaux inflammatoires systémiques. Une telle réponse des cellules microgliales contribue à la pathogenèse de l’AB, au lieu de fournir une réponse protectrice aux signaux inflammatoires systémiques. Les cellules microgliales induites, maintenant appelées « cellules microgliales activées », modifient leur morphologie et sécrètent des antigènes ceue, qui à leur tour entraînent des expressions incontrôlées de facteurs pro-inflammatoires. Cette expression incontrôlée des taux de facteurs, comme dans BA, peut induire une neurodégénérescence, suggérant que l’expression de moloeculae inflammatoires contribuera à la progression de BA. [8]

Les cellules microgliales dans la maladie d’Alzheimer

La fonction de la cellule microgliale est comme une « épée à double tranchant », soit destructrice, soit protectrice selon la situation. [9,10,11] Les cellules microgliales activées / stimulées produisent des cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF), l’interleukine (IL)-1, l’IL-6 et la protéine C-réactive (PCR). Les cytokines pro-inflammatoires et la PCR pourraient alors agir via des voies paracrines et / ou autocrines pour ramollir les cellules gliales et activer les voies moléculaires, entraînant une neurodégénérescence. [12] Les plaques séniles sont associées aux astrocytes réactifs et activent les cellules microgliales qui réagissent avec des anticorps contre le TNF, l’IL-1, l’IL-6, la PCR et les prêtréines du complément. [3] TNF, IL-1, IL-6 sont capables de stimuler la synthèse de A42 et de la protéine tau phosphorylée et A42 et P-Tau peuvent stimuler la production de TNF, IL-1 et IL-6 à travers les cellules gliales. [12,13,14]

Des études ont révélé la corrélation entre la valeur de la PCR et d’autres marqueurs inflammatoires systémiques dans l’apparition de l’AB. L’augmentation des taux de PCR augmente le risque de développer une BA dans diverses populations. [15,16] Une étude cas-témoins portant sur 1050 sujets a révélé que des niveaux accrus de PCR augmentent le risque de développer une BA 25 ans plus tard. [17,18] La présence d’un génotype composite caractérisé par la présence d’IL-1-889 IL-1 + 3953 polymorphes, donne près de 11 fois plus de risque de développer une BA, probablement en raison de l’augmentation des niveaux d’IL-1. [19]

Les mécanismes impliqués dans la propagation de l’inflammation au cerveau

Il existe deux mécanismes impliqués dans le cerveau qui provoquent la croissance de molécules pro-inflammatoires, ce sont, via la circulation systémique et / ou les voies neuronales. Dans la circulation systémique, les molécules pro-inflammatoires pénètrent dans le cerveau par des zones sans barrière hémato-encéphalique. Alternativement, ces molécules inflammatoires peuvent également entrer dans des endroits dans le cerveau avec la barrière hémato-encéphalique par:

a) les capillaires fenestrate de la barrière hémato-encéphalique;

b) Utilisation de convoyeurs de cytokines spécifiques,

c) Augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, ou

(d) Les cellules endothéliales du cerveau sont activées pour produire des molécules signalées pour induire des cytokines telles que l’oxyde nitrique.

Lorsque les molécules pro-inflammatoires pénètrent dans le cerveau, il y a une augmentation des cytokines pro-inflammatoires ou une stimulation des cellules gliales pour synthétiser des cytokines pro-inflammatoires supplémentaires. Une autre façon dont les cytokines dérivées de sources inflammatoires périphériques peuvent affecter le cerveau est par la voie neuronale. [20] Les cytokines périphériques ont la capacité de stimuler les fibres afférentes des nerfs périphériques, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de cytokines dans le cerveau; De même, ils peuvent également utiliser des canaux ou des compartiments associés aux nerfs périphériques pour pénétrer dans le cerveau.

Un autre mécanisme comprend la présence de récepteurs CD14 présents dans le cerveau qui peuvent être activés par le LPS dérivé de bactéries invasives ou AD AP, qui à son tour activera les cellules CD14. Ces cellules CD14 sont exposées à des circulations systémiques telles que les leptoméninges, les zones circumventriculaires et le plexus choroïde; par conséquent, les cytokines dans le cerveau continuent d’augmenter et contribuent hypothétiquement à la charge inflammatoire de l’AB.

Microbiose dans la maladie d’Alzheimer

Le rôle des bactéries, dans la pathogenèse, BA est connu pour être donné par Chlamydia Pneumoniae et Spirochete qui est souligné dans certaines études. La présence de spirochètes de Borrelia Burgdorferi a été trouvée dans le sang et le liquide céphalorachidien des patients atteints de BA et il a également été observé que les cellules gliales et neuronales exposées à Borrelia Burgdorferi synthétisaient THE APP et P-TAUS. [21]

Les spirochètes et Treponema denticola sont généralement des micro-organismes isolés chez les boaa parodontaux modérés et sévères. [22] Ces organismes sont également détectés chez les PATIENTS atteints de BA, ce qui suggère que les bactéries parodontotiques peuvent envahir le cerveau par la circulation systémique ainsi que par les voies nerveuses périphériques. L’invasion de micro-organismes par les voies neuronales est soutenue par la présence de tréponèmes oraux dans le ganglion trijumeau. [23,24] La présence de bactéries buccales dans la circulation systémique est habituellement attendue lorsque la plaque bactérienne est présente en grande quantité. AP, le composant principal de la plaque amyloïde est dérivé de l’APP par clivage protéolytique. Des études soutiennent l’hypothèse que PPA et AP sont des outils dans la pathogenèse de BA. [25]

La stabilité des microtubules dans les neurones est maintenue par votre protéine associée. Mais votre hyperphosphorylation se produit à la suite d’une inflammation, d’un stress oxydatif, d’une régulation excessive de votre kinase. [26] Cet hyperffosphorilate de tau est insoluble avec une faible affinité pour le microtube, brisant la stabilité des microtubules, entraînant ainsi un dysfonctionnement synaptique et une neurodégénérescence.

On croyait que l’AB était une maladie liée à la synthèse et au déclin de la dégradation de l’AP. Mais avec l’introduction de « l’hypothèse de la cascade amyloïde », l’altération du nettoyage de l’AP est également établie comme cofacteur avec THE APP jouant un rôle crucial. [27]

Des études ont montré que le lipopolysaccharide chronique qui induit une neuroinflammation entraîne une augmentation des niveaux d’AP intrauronale chez les souris transgéniques. Cela peut contribuer à endommager le cerveau affecté en BA. [28,29,30]

Maladie parodontale : en tant que maladie systémique de bas grade

La maladie parodontale (PA) est une affection qui provoque une inflammation et une destruction de la gencive, de l’os alvéolaire et d’autres structures qui soutiennent la dent. L’étiologie de Bp est complexe, inckluzing la présence de bactéries pathogènes présentes dans la plaque dentaire déclenchant la réponse du système immunitaire. La PA est une source fréquente d’inflammation systémique chronique et de réaction immunitaire entraînant une perte osseuse et des tissus mous qui soutiennent les dents des mâchoires. [31]

BA est principalement le résultat d’une plaque existant dans la constitution du biofilm et est composé de nombreux micro-organismes. Les carastéristiques de la maladie parodontale comprennent les saignements et le pus des gencives, évoluant en fonction du sulocus gingival (formation de poches parodontales), l’halitose buccale, l’espacement entre les dents et la mobilité des dents à un stade avancé. Les pathogènes parodontaux les plus couramment impliqués dans la PA sont: Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (Pg), Prevotella intermedia (Pi), Fusobacterium nucleatum (Fn), Tannerella forsythensis (Tf), Eikenella corrodens (Ec) et Treponema denticola (Td). [32.33]

Le processus inflammatoire de la PA s’étend de la gencive aux tissus plus profonds, entraînant la perte de tissu conjonctif et d’os, principalement en activant les odtéoclastes dérivés et les matrices métalloprotéinases (MMP). Le tissu conjonctif adjacent à la poche épithéliale est infiltré par des cellules inflammatoires telles que les leucocytes polymorphonucléaires, les monocytes/macrophages, les lymphocytes B et T médiés par une multitude de cytokines et dont la grande majorité sont produits par leurs propres cellules inflammatoires. [34] Ce faible degré d’inflammation est conçu pour perturber la santé systémique globale et aggraver d’autres troubles systémiques. Par conséquent, la maladie parodontale chronique peut être une source importante d’abri pour l’inflammation périphérique dans la population générale. [35] La TP peut donc être classée comme une « maladie systémique de bas grade »

La PA est en fait le résultat d’une inflammation causée par la grande disposition de micro-organismes pathogènes. [Fig 1] Ces micro-organismes libèrent de nombreuses enzymes protéolytiques, entraînant la destruction des tissus mous et durs qui soutiennent la dent. La libération de LPS par les bactéries à Gram négatif entraîne l’expression de facteurs pro-inflammatoires et de cytokines tels que l’IL-1, -1, l’IL-6, le TNF, les prostanoïdes, la MMP et les cellules tissulaires hôtes (neutrophiles et monocytes); Finalement, il ouvre la voie avec encore plus de destruction du tissu parodontal. Ainsi, la réponse de l’hôte joue un rôle diabolique de « double rôle », conduisant à l’autodestruction due à l’expression exagérée des enzymes protéolytiques. [36]

Effets systémiques de la maladie parodontale

• Les bactéries parodontales et leurs produits peuvent être aspirés, ce qui pourrait induire une pathologie pulmonaire.
• Les agents pathogènes parodontaux ont la capacité d’accéder à la circulation systémique et de coloniser par la suite différents sites anatomiques dans le corps. Par exemple, les bactéries parodontales ont été empêtrées dans plusieurs troubles systémiques, y compris l’endocardite et les abcès neurologiques.
• Les bactéries parodontales et leurs produits peuvent se disséminer dans la circulation systémique chez les femmes enceintes, induisant des changements inflammatoires et entraînant des naissances prématurées avec un faible poids.
• La PA chronique de l’adultulji a été associée à des troubles graves, y compris un risque accru de complications athérosclérotiques, d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde, de diabète mal contrôlé et éventuellement d’AB. [37]
• La réponse immunitaire de l’hôte joue également un rôle essentiel dans l’induction de l’effet systémique en produisant de nombreux médiateurs de l’inflammation dont les cytokines (contre la microbiose parodontale) qui accèdent à la circulation systémique.

L’isolement de la microbiose parodontale à partir de différents échantillons obtenus dans les voies respiratoires, de plaques d’athérome du cœur, du cerveau, des sécrétions vaginales et également de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde révèle une association possible de la PA avec des troubles systémiques.

Corrélation entre la maladie d’Alzheimer et la parodontite

L’inflammation est connue pour jouer un rôle important dans ce processus. Il est proposé que la parodontite puisse conduire à la progression de l’AB par deux mécanismes possibles.

Deux mécanismes ont été mis de l’avant pour expliquer l’association entre la parodontite et l’AB

1. Selon le premier mécanisme, les micro-organismes dans la PA et la réponse de l’hôte provoquent une augmentation des niveaux de cytokines pro-inflammatoires. Il en résulte beaucoup de cytokines et d’agents pro-inflammatoires qui sont cultivés dans le système circulatoire, conduisant à un fardeau du système inflammatoire à un état d’inflammation périphérique. Ces molécules pro-inflammatoires sont capables de compromettre la BHE et de pénétrer dans les régions du cerveau. Cela conduit à l’activation des cellules microgloiales et à des répercussions néfastes, provoquant des lésions neuronales.
2. Le deuxième mécanisme est connu pour être dû à l’invasion dans le cerveau par des micro-organismes présents dans le biofilm de la plaque dentaire. Les micro-organismes présents dans la plaque dentaire peuvent pénétrer dans le cerveau par la circulation sanguine ou les nerfs périphériques. Ces micro-organismes et leurs produits provoquent un mécanisme inflammatoire à l’intérieur du SNC. Il est généralement admis avec des preuves appréciables que la présence d’inflammation dans le SNC entraîne des tubes cognitifs, tels que ceux observés dans BA. Ces troubles inflammatoires sont attribués aux cytokines qui arbitrent les interactions des neurones et des cellules gliales. Les cytokines libérées en raison de l’inflammation comprennent la famille IL, TNF, facteur de croissance et chimiokines qui ont également été impliqués comme marqueurs plasmatiques et sériques dans la pathogenèse de BA. [38] Les cytokines libérées lors de l’inflammation jouent un rôle majeur dans les maladies neurodégénératives. Le TNF intensifie le processus inflammatoire entraînant une gliose, une démyélinisation, des dommages causés par la BHE et la mort cellulaire. Par conséquent, le TNF joue un rôle très important dans le processus neurodégénératif. [39,40] Les agents anti-inflammatoires réduisent au cours de toute condition inflammatoire l’effet de ces cytokines et autres molécules pro-inflammatoires. Des études menées sur des souris ont montré des effets bénéfiques des agents anti-inflammatoires pour soulager les neuroinflamées et les dépôts de plaque amyloïde. En outre, il existe également une réduction significative des niveaux d’IL-1 et des niveaux de protéines fibrillaires glisales acides chez les souris traitées avec un agent anti-inflammatoire non stéroïdien. [41,42] Le rôle des agents anti-inflammatoires a été étudié par Alzheimer’s disease Anti-inflammatoire Prevention Trial (ADAPT) et il a été émis l’hypothèse que l’effet bénéfique des médicaments anti-inflammatoires n’est évident que dans les phases asymptomatiques d’apparition de la maladie. Chez les personnes atteintes de BA, les augmentations de l’IL-1 ont prédit un pourcentage de déclin cognitif. [43] Les patients présentant des marqueurs élevés avant les niveaux initiaux ont montré un taux de déclin cognitif plus élevé au cours du deuxième mois de la période de suivi que ceux qui n’avaient pas eu de niveaux élevés auparavant. De même, la démence est également considérée comme un trouble complexe associé à une interaction entre la génétique et les maladies associées à l’inflammation systémique. L’augmentation des taux de marqueurs inflammatoires dans le sang prédit un risque de démence et l’incidence des troubles cognitifs. Des études transversales et longitudinales ont montré que la démence survient chez des sujets ayant une mauvaise hygiène buccale. Par conséquent, la maladie parodontale qui entraîne la présence de molécules inflammatoires dans la circulation systémique est considérée comme un facteur de risque dans le développement d’une variété de maladies systémiques telles que l’AB. [42]

  

 Conclusions

L’inflammation peut servir de liant entre la parodontite et l’AB. Cependant, dans la littérature, il n’existe pas d’études animales portant spécifiquement sur la relation causale de l’inflammation parodontale avec l’AB. Puisque la maladie parodontale a tendance à infiltrer la circulation systémique avec des médiateurs de l’inflammation et entraîne des maladies sisthéniques; Par conséquent, il est toujours conseillé et une meilleure option de prévenir la progression de la maladie parodontale afin de prévenir l’apparition de futures maladies systémiques.

 

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